2021 год, октябрь, Стокгольм. Нобелевский комитет объявил, что премия этого года по химии присуждается Беньямину Листу и Дэвиду МакМиллану за разработку асимметрического органокатализа. В попытке донести до зрителей важность пространственного строения молекул шведский профессор Петер Сомфай привёл следующий пример: природное вещество лимонен может существовать в двух формах, которые соотносятся как предмет и несовместимое с ним зеркальное отражение. Такие формы называются энантиомерами и могут быть обозначены буквами “R” и “S” от латинского Rectus (прямой, правильный) и Sinister (левый, нехороший). И несмотря на то, что молекулы похожи как правая и левая рука, (R)-лимонен пахнет апельсином, а (S)-лимонен – лимоном. Профессор даже потряс двумя пробирками, содержащими, очевидно, две формы лимонена: «Вы можете сами унюхать разницу».
Ох, не знал Нобелевский комитет, когда готовил свою презентацию, какая статья из соседней Норвегии лежит в редакции Journal of Chemical Education («Журнала химического образования»). Трое учёных во главе с Лизой Квиттинген категорически заявили, что кочующий из учебника в учебник пример с разным запахом энантиомеров лимонена – не более, чем миф. Главным компонентом и апельсинового, и лимонного эфирного масла является (R)-лимонен, но он не пахнет апельсином. А (S)-лимонен, которого нет ни в лимонах, ни в апельсинах, не пахнет лимоном. Учебники должны быть переписаны:
Определение запаха веществ – процесс субъективный. Многое зависит от того, кто и как нюхает, как приготовлены образцы, есть ли контроль, какие инструкции даны нюхателям. Норвежцы набрали две группы нюхачей из студентов и коллег – всего около сотни человек возрастом от 12 до 80 лет. О тонкой психологии эксперимента говорит тот факт, что 28% участников смогли унюхать запах у триацетина, который в литературе считается веществом без запаха и использовался в качестве контроля. Другим контролем были эфирные масла фруктов, и с ними результат получился следующий: об апельсиновом масле 68% сказали, что оно пахнет апельсином, 18% – что лимоном, а оставшиеся 14% – что другими цитрусами. В лимонном масле лимон учуяли 74%, 13% – апельсин, и 13% – что-то другое.
Про (R)-лимонен технической чистоты (90%, получен из природного сырья) 50% участников сказали, что он пахнет апельсином, а 22%, что лимоном. Но стоит почистить вещество методом газовой хроматографии до 99%-ной чистоты, как уже 55% заявили, что от него несёт чем-то нецитрусовым, 9% были за лимон, и лишь 13% продолжили настаивать на апельсине в согласии с историей из учебников. С (S)-лимоненом той же 99%-ной чистоты результат был похожим: 52% за то, что цитрусом здесь не пахнет, 16% за лимон по учебнику, а 8% за апельсин .
Авторы пришли к выводу, что за апельсиновый запах ответственны другие вещества, встречающиеся в низкой концентрации. Хроматографический анализ апельсинового масла показывает «лес» пиков, каждый из которых соответствует какому-то химическому веществу, потенциально очень пахучему. Они сохраняются в (R)-лимонене технической чистоты, что могло привести к утверждению в учебниках о его апельсиновом запахе:
А вот лимонный запах (S)-лимонена – чистая выдумка. В лимонах этого вещества практически нет. Оно содержится в небольших количествах в траве цимбопогон, которую ещё называют «лимонное сорго» (lemongrass). А за лимонный запах собственно лимонов с большой вероятностью ответственна смесь двух изомерных альдегидов нераля и гераналя, которая ещё называется цитралем. В ней унюхали лимон 49% участников эксперимента, и в лимонном масле содержится около 3% цитраля: в 10 раз больше, чем в апельсиновом.
Вывод, что учебники (даже толстые и написанные мелким шрифтом) могут ошибаться, не удивил норвежских профессоров, а вот некоторые студенты расстроились: они хотели узнать, насколько чувствителен их нос, а оказалось, что правильного ответа не существует. Происхождение мифа по цепочке цитирований прослеживается до таблицы веществ и их запахов из статьи 1971 года в Science. Утверждение из высокорейтингового журнала десятилетиями перепечатывалось без сомнений, что оно может быть ошибочным. Хотя норвежцы были не первыми, кто заподозрил неладное. Ещё в 2019 году ютуб-канал Американского химического общества разместил видео, в котором они признавались, что в своём посте на фейсбуке ошибочно приписали энантиомерам лимонена запахи апельсина и лимона, и в комментариях их переубедили, что это миф.
Мне понятно желание популяризаторов науки найти простой и запоминающийся пример энантиомеров с разным запахом. Обычно, что такое хиральность, объясняют на пальцах, тем более, что это слово произошло от древнегреческого χείρ – «рука». Как нельзя совместить левую и правую ладони, так и некоторые химические вещества нельзя совместить поворотами и наложениями. И как правая и левая перчатки по-разному взаимодействуют с правой рукой (одна легко налезет, другая – нет), так и энантиомеры вещества должны по-разному реагировать с хиральными белковыми рецепторами запаха в человеческом носу (белки, как и почти все органические вещества в живой природе, существуют в виде только одного энантиомера):
Наука о пространственном строении молекул называется стереохимией. Мне понадобилась пара лет решения задач, кручения моделек и чтения статей, прежде чем я стал твёрдо понимать разницу между конформерами, энантиомерами, диастереомерами и прочими мезо-формами. А когда я рецензировал статьи для Journal of Molecular Structure, увидел, что некоторые профессора (из слабых университетов) так и не разобрались в том, что если в веществе есть несимметрично замещённая двойная связь, то возможны цис- и транс-изомеры. Ещё вспоминается, как студент Фила Барана (а это высший уровень органической химии в мире) синтезировал циклический пептид трипторубин А и две недели разбирался, почему ЯМР-спектр полученного им вещества не совпадает с природным соединением, пока не осознал, что напоролся на случай очень редкой, хитровывернутой стереохимии «неканонических атропизомеров»:
Для неспециалистов структурные формулы лимонена – чистая хиромантия: почему эти плоские линии-чёрточки показывают трёхмерную структуру и её зеркальное отражение?
Но Нобелевский комитет не может высокомерно заявить: «Чтобы понять, за что мы дали премию, надо лет пять изучать химию». В 2001 году, когда они давали премию за асимметрический металлокатализ, чтобы объяснить, что такое хиральность, они разместили на своём сайте игру с улитками (The Chirality Game):
А в 2021 году в пресс-релиз для простых людей поместили картинку с энантиомерами лимонена, пахнущими лимоном и апельсином, несмотря на то, что этот миф уже был опровергнут:
В объяснении для учёных на нобелевском сайте этой картинки нет. Зато там написано: «Первый пример применения малых хиральных органических молекул в качестве катализаторов приписывается Бредигу и Фиске, которые в 1912 году показали, что присоединение циановодорода (HCN) к бензальдегиду с образованием соответствующих циангидринов катализируется хиральными основаниями хинином и хинидином». Что не помешало журналистам писать, что Нобелевскую премию МакМиллану и Листу дали за то, что они первыми применили органические катализаторы для асимметрического синтеза.
Зато мифический пример с лимоненом из «популярного» пресс-релиза попал в сообщение о химическом Нобеле в «Нью-Йорк Таймз». Скажете, что это журналисты – что с них взять. Но тот же миф повторяется и на сайте Института Макса Планка, где работает Беньямин Лист, и в сообщении о премии в некогда известном журнале «Химия и жизнь»: «Например, один оптический изомер лимонена пахнет лимоном, а другой, зеркальный, — апельсином».
Апельсин и лимон – очень яркий образ. В видео о премии на одном из самых популярных ютуб-каналов о химии Periodic Videos профессор Мартин Полякофф показывает зрителям те же два фрукта:
И взял он их именно из презентации Нобелевского комитета. У видео набралось почти 200 тысяч просмотров – больше, чем у официального объявления премии (135 тысяч). Они и на заглавную картинку видео поместили дольку апельсина, хотя апельсин никакого отношения к работам МакМиллана и Листа не имеет (кроме мифа об энантиомерах лимонена). Им в комментариях написали, что лимонен не пахнет ни лимоном, ни апельсином, но кто читает комментарии на ютубе?
Сам Дэвид МакМиллан в своей нобелевской лекции подобной ошибки не допустил. Он тоже привёл пример по-разному пахнущих энантиомеров, но не лимонена, а карвона: (R)-карвон пахнет мятой, а (S)-карвон – тмином (это наблюдение подтверждают минимум три независимых исследования). Мол, учёным, чтобы различить эти два вещества, нужен сложный прибор, а моя трёхлетняя дочь может своим носом почувствовать разницу:
Также разницу между энантиомерами демонстрировали на примере лекарства талидомида. Очень известная история, которую я слышал десятки раз, но и с ней не всё гладко в плане чёткого разделения, что (R)-талидомид – лекарство, а (S)-талидомид – яд.
С 1957 года в Европе талидомид стали прописывать для лечения тревожности, бессонницы и тошноты при беременности. Но очень скоро заметили, что дети стали рождаться с уродствами, часто несовместимыми с жизнью. Причиной назначили один из энантиомеров талидомида (о точных молекулярных механизмах действия до сих пор нет консенсуса). Случился большой скандал, лекарство сняли с продажи и ужесточили требования к клиническим испытаниям. Но мифом является то, что трагедии удалось бы избежать, если бы женщинам давали только один энантиомер талидомида. Атом углерода, связанный с четырьмя разными группами и отвечающий за хиральность талидомида, в организме может относительно легко потерять атом водорода, перейти в плоскую форму с тремя заместителями, к которой атом водорода может снова присоединиться равновероятно с любой из сторон, давая 50-50 смесь (R)- и (S)-талидомида. Поэтому даже если принимать чистый лекарственный энантиомер, он превратится в ядовитого собрата. Идеального примера о важности асимметрического синтеза (получения только одного из энантиомеров) из талидомида не получается:
Википедия сообщает в статье о лимонене: «D-лимонен ((R)-энантиомер) обладает цитрусовым запахом и используется в качестве отдушки в парфюмерии и в производстве ароматизаторов. Запах L-лимонена ((S)-энантиомер) имеет ярко выраженный запах хвои, этот энантиомер также используется в качестве отдушки». Должен ли я поправить Википедию со ссылкой на статью норвежцев и видео ACS, что чистый лимонен цитрусами не пахнет? Но откуда я знаю, что эти норвежцы нюхали?
Когда речь заходит об опровержении мифов, важно задать вопрос: кто проверяет проверяльщиков? Кто дал суровым норвежцам право нюхать за всё человечество? За утончённых французов, пламенных итальянцев и первобытных охотников за лимонами из долины Ганга? У них же была небольшая подгруппа испытуемых, которая унюхала апельсин в чистом (R)-лимонене, а лимон в (S)-лимонене. Это если мы верим, что они честные люди и действительно проводили эксперименты по всем правилам, а не нюхали вещества через маску по зуму. Сколько статей по психологии было отозвано, когда оказывалось, что главный автор ничего не тестировал, а придумал все результаты и ответы от балды, чтобы опубликоваться в Science с научной сенсацией.
Может, не надо переписывать учебники и отказываться от красивого примера, а проще вывести генномодифицированные лимоны с (S)-лимоненом? Хорошо известный мне Джон Хартвиг с коллегами из Беркли в том же октябре 2021 года описал в статье в Nature Chemistry генную модификацию кишечной палочки, чтобы она производила как раз (S)-лимонен. А ещё они вводили в неё дополнительные белки, чтобы создать в клетках бактерий искусственный металлофермент с иридием в активном центре для катализа циклопропанирования полученного лимонена. Наглядная демонстрация, что мы можем создавать организмы, синтезирующие неприродные соединения:
Но чтобы (S)-лимонен запа́х лимоном, придётся генномодифицировать людей, а такое ни один регулятор не разрешит: кто знает, чем тогда начнёт пахнуть (R)-лимонен.
Автор: andresol
Источник
