Новость не такая прогрессивная, как та, которую мы обсуждали здесь, но тоже заслуживает внимания.
В начале года я отвечал на вопрос, применимо ли лечение “лимфоцитарной аутовакцинации” в отношении ревматоидного артрита. Тогда высказался больше в негативном в ключе.
Но появляются новые работы, которые заставляют пересмотреть свои знания.
В частности, поговорим про CD19 CAR T-Cell, метод известный в гематологии, на который положили глаз и ревматологи.
Что у нас есть? В-клетки (В-лимфоциты) - тип защитных клеток приобретенного иммунитета, могут вырабатывать антитела, которые нужны для противостояния чужеродным агентам. При “предательстве” творят немало бед, такие как развитие аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, системный склероз, полимиозит, ревматоидный артрит), а также способны мутировать в злокачественные клетки - В-клеточные лимфомы, хронический лимфолейкоз и др.
Т-клетки - другие клетки приобретенного иммунитета, которые распознают и уничтожают все чужеродное.
CD19 - белок расположенный на поверхности В-лимфоцита с самого его рождения, по пути взросления теряется (когда В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки).
Технология CAR (химерный рецептор антигена) - белок, который может очень избирательно связываться с конкретными антигенами, которые активируют Т-клетки. Такая технология позволяет перепрограммировать иммунные клетки человека за пределами его тела на уничтожение неугодных клеток. Источник:
Как известно, одним из ключевых факторов в развитии аутоиммунных заболеваний вообще и СКВ в частности, является гиперактивация В-клеток с выработкой избыточного количества антител, формированием иммунных комплексов на фоне чего повреждаются ткани организма.
Чем лечат сейчас (на приеме СКВ)? Лечение, помимо НПВП, гормонов и иммуносупрессоров, включает в себя генно-инженерные препараты, в частности белимумаб или ритуксимаб - антитела блокирующие созревание В-клеток, но, как показывает практика, не полностью.
Суть метода CD19 CAR T-Cell Забор собственных Т-лимфоцитов пациента, перепрограммирование через химерные рецепторы (CAR), параллельном проведении лимфоцитарно-истощающей химиотерапии, а затем в возвращении измененных клеток обратно пациенту, которые являются лицензированными “киллерами” В-клеток. Как показывают исследования, это более эффективно истощает пул В-клеток.
Процесс Т-клеточной терапии химерным антигенным рецептором (CAR).
Есть работы, позитивного результата при СКВ, в виде стойкой безлекарственной ремиссии: ссылка 1, ссылка 2.
Пациентов не так много, длительных наблюдений пока нет.
Зато много исследований есть у коллег-гематологов, которые давно лечат CAR-T терапией В-клеточные злокачественные образования.
Результаты лечения В-клеточной лимфомы и хронического лимфолейкоза: полное выздоровление у 55% пациентов.
Острый лимфобластный лейкоз: полное выздоровление в диапазоне от 62% до 86%, причем большинство из них представляют собой глубокие ремиссии.
Множественная миелома: общий уровень ответа на лечение составляет 73–98% Источник:
Одобренная FDA терапия CAR-T-клетками.
Но у всего должна быть и обратная сторона, какие последствия? - Острые токсические явления, более выраженно в течение первого месяца. - Истощение В-клеток (аплазия) в 25-38%. - Гипогаммаглобулинемия 18–74%. - Цитопения (анемия, тромбоцитопения и нейтропения) 15%. - Инфекции (частоту проследить трудно, долгосрочно на это внимания не обращали). - Рецидив - возникает, когда злокачественная клетка теряет целевой антиген. Это происходит у 20–28% пациентов с В-клеточной лимфомой, у 16–68% с острым лимфобластным лейкозом) Поэтому сейчас исследуется нацеливание на два антигена, но тоже ускользание есть.
Итог. Метод действительно перспективный и интересный, который открывает новые перспективы в лечении пациентов с аутоиммунными заболеваниями.
Есть немало пациентов с отягощенной наследственностью или иммунологическими нарушениями в крови, без проявлений самого заболевания, но с полными страха глазами.
В частности, повышенный антинуклеарный фактор (АНФ).
Разные виды АНФ, встречающиеся при разных заболеваниях.
По результатам исследований, риск развития СКВ в два раза ниже среди тех, кто придерживался здорового образа жизни, по сравнению с теми, кто придерживался этого образа без особого интереса.
Причем более эффективно, соблюдать все вместе, чем по отдельности, эффект развивается через общие биологические пути, включая выработку аутоантител, дисрегуляцию провоспалительных цитокинов, нормализацию кармического потенциала и космической энергии.
Впервые термин “волчанка” - “lupus” начали применять в 13 веке, доктору Rogerius кожные проявления на лице напомнили укусы волков, в то время вещь нетривиальная.
Наблюдая на пациентами, открылось, что поражается не только кожа, а практически все органы и системы. Особенно всех озадачило, что системные проявления могут быть без поражения кожи. Лечения не было, пациенты погибали от многочисленных осложнений.
Вопрос, который висел в воздухе: “Как вовремя выявить болезнь и как ее лечить!?”
После открытия специфических лабораторных тестов: LE-клеток (1948г.), антинуклеарного фактора (1957г.), антител к ДНК (1959г.) и гормональных препаратов, примерно в это же время, стало немного лучше. Но смертность все равно была высока - почти половина пациентов с СКВ умирали в течение 5 лет.
С развитием иммуносупрессивных и генно-инженерных препаратов жизнь пациентов улучшилась, на сегодняшний день уже 98% проходят 5-летний рубеж. Но еще есть куда стремиться.
Что за болезнь системная красная волчанка и чем так опасна?
Изучению волчанки можно посвятить всю жизнь. Но мы не будем драматизировать и уместим главное в большом длиннопосте.
Системная красная волчанка (СКВ). Системная - потому что может поразить почти все системы и органы. Красная - проявляется красными высыпания на коже. Волчанка - края высыпаний неровные, словно «изъеденные» волками.
СКВ - системное аутоиммунное заболевание с генетическим сбоем в иммунной системе.
Проявления разнообразны, течение непредсказуемо, последствия шокирующие.
Болеют дети, взрослые, представители всех гендеров и рас, но преимущественно девушки (соотношение 9:1, средний возраст постановки диагноза 15-45 лет). Почему девушки? Причину видят в гормонах - женские половые гормоны усиливают продукцию антител.
Если немного упростить, это связано с эпигенетически индуцированными модификациями экспрессии генов Х-сцепленного иммунитета. Источник.
Бывает позднее начало СКВ (после 50 лет - 3-18%), протекает, обычно, легче, чаще поражаются легкие, а кожа и почки реже, мужчин встречается больше.
Течение болезни, как правило, волнообразное, периоды обострения сменяются периодами снижения активности.
Какова истинная причина СКВ?
Пока никто не знает, первый кто разберется получит мировую славу и два эклера на выбор лично от меня.
Сегодня мы можем лишь предполагать, что заболевание развивается при наличии генетической предрасположенности (особой комбинации генов, вызывающей определенные проявления СКВ) и провоцирующих факторов:
- нарушение гормонального фона (прием КОК, половое созревание, беременность),
- УФ-облучение,
- инфекции (вирусы, бактерии),
- прием различных лекарств (пеницилламин, изониазид, прокаинамид, метилдопа и др.)
У генетически предрасположенных лиц, врожденный иммунитет уже предварительно готов "идти против системы", главный смутьян - интерферон 1 типа. Путем заговора и обмана интерферон 1 типа может имитировать бунт, якобы против врагов (вирусной инфекции), на самом деле против своих же клеток. В результате приобретенный иммунитет (Т-клетки,В-клетки) отправляют изрядное количество солдат (цитокины и антитела) атаковать ядра своих клеток. И по ходу дела разворачивается полноценная гражданская война с участием комплемента, иммунных комплексов и прочих министерств внутреннего поддержания порядка. Без вмешательства извне, это нередко ведет к гибели всего организма.
Наличие генетического сбоя не обязательно говорит о неумолимом развитии волчанки. Что-то должно подтолкнуть.
Автор: Новиков П.И., зав. ревматологическим отделением Клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии Им. Тареева
ПРОЯВЛЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ.
Симптомы СКВ очень многообразны, из-за чего практически каждый пациент, это уникальный образец проявлений волчанки.
Неспецифические проявления: лихорадка, общая слабость, снижение веса, миалгии, феномен Рейно*, потребность в соцсетях более часа в день.
*(спазм мелких сосудов, сопровождается двух- или трехэтапным изменением окраски кожи (белый-синий-красный) кистей / кончика носа / ушей при изменении температурных условий / стрессе).
Феномен Рейно
Основные симптомы:
Высыпания. Классический вариант - красные пятна на скулах с захватом носогубной зоны в виде “бабочки”, возможен вариант, когда поражение кожи более глубокое с развитием в последующем рубцов*. Помимо лица, высыпания могут быть где угодно. Усиливаются при нахождении под прямыми солнечными лучами (фотосенсибилизация)**, могут возникать на открытых участках тела, бонусом идет выпадением волос.
*краткий экскурс в дерматологию: наша кожа состоит из поверхностного слоя - эпидермиса и более глубокого - дермы. Поражение эпидермиса практически не оставляет следов, в отличии от повреждения дермы, оно запоминается рубцами.
"Бабочка" при СКВ
Варианты поражения кожи могут удивлять своей разнообразностью - ливедо, кожные язвы, подногтевые кровоизлияния, телеангиэктазии, панникулиты, уртикарные высыпания и др.
**Почему солнечный свет может вызвать обострение СКВ? Под действием УФО в клетках кожи разрушается ДНК, части этой ДНК распознаются защитными клетками как враждебные, запуская аутоиммунный процесс. Это возникает только у генетически предрасположенных лиц.
Подострая кожная волчанка.
2. Поражаться может не только кожа снаружи, но и слизистые оболочки, в виде язвочек во рту.
3. Поражение суставов с болью (артралгии), иногда с припухлостью и ограничением движений (артрит), без деформации суставов (отличительная особенность от ревматоидного или псориатического артритов). Преходящее поражение связочного аппарата с формированием сгибательных контрактур.
Артропатия Жакку при СКВ.
4. Поражение серозных оболочек (перикардиты, плевриты) - воспаление оболочки изнутри выстилающих сердце, легкие и др. внутренние органы.
5. Поражение легких в виде пневмонита, облитерирующего бронхиолита с пневмонией и последующим легочным фиброзом.
6. Поражение сердца - миокардит, эндокардит, васкулит коронарных сосудов.
7. Поражение почек (одно из самых грозных) - люпус-нефрит, частота 50-80% Проявляется наличием в моче белка в больших количествах, эритроцитов, цилиндров.
8. Поражение нервной системы, очень разнообразное, может охватывать всю неврологическую симптоматику (головная боль, судорожные припадки, менингит, органическое поражение, психические расстройства, нарушение мозгового кровообращения). Сложно связать с СКВ.
9. Нарушения со стороны системы крови - снижение количества эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов.
10. Иммунологические отклонения, наличие в крови антител - антинуклеарный фактор (методом Hep-2) - без положительного АНФ диагноз СКВ очень сомнительный (не более 3%), антитела к двуспиральной ДНК, антинуклеарные антитела, антитела к Smith, антифосфолипидные антитела, снижение комплемента С3, С4,
Встречаемость проявлений (на основании исследования на 417 пациентов), вначале заболевания: артрит у 56% пациентов, кожная сыпь у 40%, гематологические нарушения у 30%, общее недомогание у 21%, феномен Рейно у 18%, поражение почек у 15%, нейропсихические проявления у 4%.
Какие были лабораторные отклонения: АНФ у 100%, антитела к двуспиральной ДНК у 75%, Ro-SSA/SSB у 36%, Sm у 15%, РНП у 26%, волчаночный антикоагулянт у 25%, фосфолипиды 41%
СКВ связана с увеличением смертности от всех причин в 1,8 раза.
Выживаемость, буквально 50 лет назад, почти половина пациентов с СКВ умирали в течение 5 лет, на сегодняшний день 5-летняя выживаемость 98%, 10-летняя 89%, 15-летняя 82%.
Примерно столько нужно специалистов, чтобы оценить все лабораторные показатели при СКВ.
Лабораторные данные:
Общий анализ крови: повышение СОЭ, снижение количества тромбоцитов и/или лейкоцитов, лимфоцитов, и/или эритроцитов
Повышение СРБ, гамма-глобулина.
Иммунологические изменения:АНФ на НЕр-2 клетках с гомогенным, периферическим или крапчатым типом свечения, выявляется в 95-97%, без него диагноз сомнителен, показатель не отражает активность заболевания, сдавать его часто большой необходимости нет.
Антитела к двуспиральной ДНК (dsDNA) - отражает активность заболевания.
Антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета2-гликопротеину 1) - склонность к тромбозам в результате аутоиммунного поражения (антифосфолипидный синдром).
Антитела к Smith - характерны только для СКВ, активность заболевания не отражает.
Снижение уровня комплемента С3, С4 - входит в критерии оценки активности заболевания.
Антитела к гистонам, односпиральной ДНК - больше характерно для лекарственной волчанки.
Общий анализ мочи. Определение белка в суточной моче - оценка поражения почек.
Инструментальная диагностика.
Из-за того, что потенциально могут быть поражены практически все органы и системы, объем исследования тоже обширный:
рентгенография / КТ органов грудной клетки, ЭХОКГ, УЗИ абдоминальное и почек - основное, МРТ головного мозга, ЭНМГ, ЭЭГ и прочие непонятные сокращение - опционально.
Задержка в постановке диагноза в среднем составляет 4-6 лет, из-за чего формируется высокая активность, поражение внутренних органов и снижение качества жизни.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ.
Почти такое количество препаратов назначает ревматолог при СКВ.
Самый важный период - первые 3-6 месяцев, когда формируются основные поражение органов.
При лечении важно различать активность болезни, при повышении которой нужно усиливать терапию и уже случившееся повреждение, при котором увеличение дозировок препаратов успеха не даст.
Рекомендуют избегать нахождение под солнечными лучами, нужно использовать солнцезащитные кремы, а также стандартно минимизировать стресс, вирусные инфекции, переедание, зависимость от соцсетей (кроме подписок на каналы ревматологов).
Медикаментозные препараты:
Глюкокортикостероиды (ГКС) - в зависимости от активности, разные значения дозировок, по мере успеха лечения, снижать как можно ниже, в идеале совсем отменить.
Гидроксихлорохин - рассчитывается по массе тела, назначается всем, при любой активности, если нет противопоказаний. С его помощью быстрее снижаются ГКС (стероид-сберегающий эффект) и соответственно лучшие долгосрочные результаты лечения, снижается риск осложнений и рецидива.
Необходим ежегодный осмотр офтальмолога для исключения ретинопатии.
Метотрексат, Азатиоприн - используется при поражении суставов, кожи.
Микофенолата мофетил - поражение почек, легких.
Циклофосфамид - тяжелое поражение почек, нервной системы.
При неэффективности / непереносимости стандартной терапии или невозможности снижения ГКС, назначаются:
(здесь вспомним механизм развития волчанки и картинку патогенеза из начала поста): Биологические препараты:
Белимумаб - через BLyS воздействует на В-лимфоциты, которые выделяют антитела - официально зарегистрирован для лечения СКВ.
Ритуксимаб - воздействие на В-клетки через - лечение СКВ идет в обход инструкции (off-label).
Анифролумаб - ингибитор интерферону 1 типа, который на более раннем этапе предотвращает “очаг СКВ”, не давая перевозбудиться приобретенному иммунитету (Т-клетки, В-клетки).
Информация для ознакомления, самостоятельно ничего не принимаем. Имеются противопоказания, необходима консультация специалиста.
----------------
Вопросы, предложения, замечания прошу оставлять в комментариях.
